Fabrazyme

Den initiala iv infusionshastighet bör inte vara mer än 0,25 mg / min (15 mg / h). Infusionshastigheten kan sänkas i händelse av infusionsreaktioner. När patientens tolerans till infusionen är väl etablerad, kan infusionshastigheten ökas i steg om 0,05 till 0,08 mg / min (steg om 3-5 mg / h) med varje efterföljande infusion. För patienter som väger <30 kg, bör den maximala infusionshastigheten ligga kvar på 0,25 mg / min (15 mg / h). För patienter som väger ≥ 30 kg, ska administrering tiden inte vara mindre än 1,5 timmar (baserat på den enskilda patientens tolerabilitet). Patienter som har haft ett positivt hudtest för Fabrazyme eller som har testat positivt för anti-Fabrazyme IgE framgångsrikt kan åter utmanas med Fabrazyme. Den initiala förnyad exponering administrering bör vara en låg dos på en lägre infusionshastighet, t ex 1/2 den terapeutiska dosen (0,5 mg / kg) vid 1/25 den initiala normala rekommenderade hastigheten (0,01 mg / min). När patienten tolererar infusionen kan dosen ökas för att nå den godkända dosen av 1 mg / kg och infusionshastigheten kan ökas genom en långsam uppåttitrering (fördubblas var 30 minuter upp till en maximal hastighet på 0,25 mg / min), som tolereras. Undvik att skaka eller röra om den här produkten. Använd inte filternålar under utarbetandet av infusionen. Välja en kombination av 35 mg och 5 mg injektionsflaskor så att det totala antalet mg är lika med eller större än patientens antal kg kroppsvikt. Bered varje 5 mg flaska Fabrazyme genom att långsamt injicera 1,1 ml sterilt vatten för injektion, USP ner insidan av varje flaska. Rulla och luta varje flaska försiktigt. Varje flaska kommer att ge en 5 mg / ml klar, färglös lösning (total extraherbar mängd per ampull är 5 mg, 1 ml). Patient dos (i mg) ÷ 5 mg / ml = Antal ml rekonstituerad Fabrazyme som behövs för patientens dos Exempel: Patient dos = 80 mg 80 mg ÷ 5 mg / ml = 16 ml Fabrazyme Dra långsamt upp den rekonstituerade lösningen från varje flaska upp till den totala volym som erfordras för patientens dos. Injicera den beredda Fabrazyme lösning direkt in i koksaltlösning. Injicera inte i luftrummet i infusionspåsen. Kassera flaskan med oanvänd färdigberedda lösningen. Engångsflaskor finns i 35 mg och 5 mg doser. I kliniska prövningar och efter godkännandet säkerhets erfarenhet med Fabrazyme utvecklade cirka 1% av patienterna anafylaktiska eller allvarliga allergiska reaktioner under Fabrazyme infusion. Om anafylaktiska eller allvarliga allergiska reaktioner inträffar omedelbart avbryta administreringen av Fabrazyme och initiera nödvändig akutbehandling. På grund av risken för svåra allergiska reaktioner, bör lämpliga medicinska stödåtgärder finnas lätt tillgänglig när Fabrazyme administreras. Riskerna och fördelarna med att återadministrering Fabrazyme efter en anafylaktisk eller allvarlig allergisk reaktion bör övervägas. Extrem försiktighet bör iakttas, med lämpliga medicinska stödåtgärder lättillgängliga, om beslutet fattas att åter administrera produkten [se Varningar och försiktighet (5.4) och kliniska studier (14)]. De flesta patienter i kliniska prövningar förbehandlades med paracetamol. Hos patienter som upplever infusionsreaktioner, förbehandling med en febernedsättande och antihistamin rekommenderas. Infusionsreaktioner inträffade hos vissa patienter efter att ha fått förbehandling med antipyretika, antihistaminer och orala steroider. Infusionsreaktioner tenderade att minska i frekvens med fortsatt användning av Fabrazyme. Emellertid kan infusionsreaktioner förekommer fortfarande trots förlängd duration av Fabrazyme-behandling. Om en infusionsreaktion inträffar minskar infusionshastigheten tillfälligt stoppa infusionen, och / eller administrera ytterligare antipyretika, antihistaminer och / eller steroider kan lindra symtomen. Om allvarliga infusionsreaktioner uppträder bör omedelbart avbryta administrationen av Fabrazyme vägas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Allvarliga reaktioner är i allmänhet hanteras med administrering av antihistaminer, kortikosteroider, intravenösa vätskor och / eller syre, när kliniskt indicerat. På grund av risken för allvarliga infusionsreaktioner ska lämplig medicinsk stödåtgärder finnas lätt tillgänglig när Fabrazyme administreras. Patienter som har upplevt infusionsreaktioner bör behandlas med försiktighet vid återadministrering Fabrazyme. Patienter som har haft ett positivt hudtest för Fabrazyme eller som har testat positivt för Fabrazyme-specifik IgE-antikropp har åter utmanas med Fabrazyme med hjälp av en ny utmaning protokoll [se kliniska studier (14)]. Åter utmaning av dessa patienter bör endast ske under direkt överinseende av kvalificerad personal, med lämpliga medicinska stödåtgärder lättillgängliga. De allvarligaste biverkningarna som rapporterats med Fabrazyme-behandling i kliniska prövningar var anafylaktiska och allergiska reaktioner [se Varningar och försiktighet (5,1)]. De vanligaste rapporterade biverkningarna med Fabrazyme är infusionsreaktioner, av vilka några var svåra [se Varningar och försiktighet (5,1) och (5,2)]. Allvarliga och / eller ofta förekommande (≥ 5% incidens) relaterade biverkningarna bestod av en eller flera av följande: frossa, feber, värmekänsla eller kall, dyspné, illamående, rodnad, huvudvärk, kräkningar, parestesier, trötthet, klåda, smärta i extremitet, högt blodtryck, bröstsmärtor, trånghet i halsen, buksmärtor, yrsel, takykardi, nästäppa, diarré, perifert ödem, myalgi, ryggsmärta, blekhet, bradykardi, urtikaria, hypotension, ansiktsödem, utslag och dåsighet. Förekomsten av somnolens kan hänföras till klinisk prövning angiven förbehandling med antihistaminer. De flesta infusionsrelaterade reaktioner som kräver ingripande var förbättras med långsammare infusionshastighet, tillfälligt stoppa infusionen och / eller administration av antipyretika, antihistaminer eller steroider. Andra rapporterade allvarliga biverkningar inkluderade stroke, smärta, ataxi, bradykardi, hjärtarytmi, hjärtstillestånd, minskad hjärtminutvolym, svindel, hypoacousia och nefrotiskt syndrom. Dessa biverkningar förekommer även som manifestationer av Fabrys sjukdom; en förändring i frekvens eller svårighetsgrad kan inte bestämmas från ett litet antal patienter som studerades. De data som beskrivs nedan återspeglar exponering av 80 patienter i åldrarna 16 till 61 år, till 1 mg / kg Fabrazyme varannan vecka i två separata dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar för perioder som sträcker sig från 1 till 35 månader (medelvärde 15,5 månader ). Alla 58 patienter inskrivna i en av de två studierna fortsatte i en öppen förlängningsstudie av Fabrazyme-behandling för ytterligare upp till 54 månader. Patienterna behandlades med antipyretika och antihistaminer före infusioner. Tabell 2 räknar behandlingsrelaterade biverkningar (oavsett relation) som inträffade under den dubbelblinda behandlingsperioder i de två placebokontrollerade studier (Studie 1 och Studie 2) [se kliniska studier (14)]. Rapporterade biverkningar har klassificerats av Medical Dictionary för regleringsverksamhet (MedDRA) terminologi organsystem och föredragen term. Preferred Term n = 80 (%) n = 60 (%) Observerade biverkningarna i fas 1/2 studie och öppen behandlingsperiod för förlängningsstudien efter kontrollerad studie skilde sig inte i naturen eller intensitet. Säkerhetsprofilen för Fabrazyme hos patienter pediatriska Fabry sjukdom, åldern 8 till 16 år, visade sig överensstämma med den som ses hos vuxna [se Användning i specifika populationer (8,4) och kliniska studier (14)]. Säkerheten för Fabrazyme hos patienter yngre än 8 år har inte utvärderats. IgG-antikroppar mot Fabrazyme renades från 15 patienter med höga antikroppstitrar (≥ 12,800) och studerade för inhibition av in vitro enzymaktivitet. Under betingelserna för denna analys, de flesta av dessa 15 patienter hade inhibition av in vitro-enzymaktivitet i intervallet mellan 21 till 74% vid en eller flera tidpunkter under studien. Bedömning av hämning av enzym upptag i celler har inte utförts. Ingen allmänna mönstret sågs hos enskilda patientens reaktivitet över tiden. Den kliniska betydelsen av bindnings- och / eller hämmande antikroppar till Fabrazyme är inte känd. Hos patienter som följdes i den öppna förlängningsstudien, minskning av GL-3 i plasma och GL-3 inneslutningar i ytliga kapillärer bibehölls efter antikroppsbildning. Som med alla terapeutiska proteiner finns det risk för immunogenicitet. Uppgifterna motsvara andelen patienter vars provresultat ansågs positiva för antikroppar mot Fabrazyme med hjälp av en ELISA och radioimmunfällning (RIP) analys för antikroppar. Incidensen av antikroppsbildning är starkt beroende av känsligheten och specificiteten hos analysen. Dessutom kan den observerade incidensen av antikroppar (inklusive neutraliserande antikroppar) i en analys påverkas av flera faktorer, inklusive analysmetodik, provhantering, tidpunkten för provinsamling, samtidig medicinering, och underliggande sjukdom. Av dessa skäl, kan jämförelse av incidensen av antikroppar mot Fabrazyme med incidensen av antikroppar mot andra produkter vara missvisande. Test för IgE-antikroppar utfördes på cirka 60 patienter i kliniska prövningar som upplevt måttliga till svåra infusionsreaktioner eller i vilka mastcellsaktivering misstänktes. Sju av dessa patienter testade positivt för Fabrazyme-specifika IgE-antikroppar eller hade ett positivt hudtest till Fabrazyme. Patienter som har haft ett positivt hudtest för Fabrazyme, eller som har testat positivt för Fabrazyme-specifika IgE-antikroppar i kliniska prövningar med Fabrazyme har åter utmanas [se kliniska studier (14), Varningar och försiktighet (5.4) och dosering och administration (2)]. Vid uppföljning efter godkännandet med agalsidas beta, svår och allvarliga infusionsrelaterade reaktioner har rapporterats, av vilka några var livshotande, inklusive anafylaktisk chock [se Varningar och försiktighetsåtgärder (5,1)]. Reaktionerna har inkluderat lokaliserad angioödem (inklusive öronsvullnad, ögonsvullnad, dysfagi, läppsvullnad, ödem, svalgödem, ansiktssvullnad, och svullen tunga), generaliserad urtikaria, bronkospasm och hypotension. Biverkningar (oavsett orsakssamband) som resulterar i dödsfall rapporterats efter marknadsföring miljö med Fabrazyme-behandling ingår hjärt gripande, andningssvikt, hjärtsvikt, sepsis, cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt, njursvikt, och lunginflammation. Vissa av dessa reaktioner har rapporterats hos patienter Fabrys sjukdom med betydande underliggande sjukdom. Förutom de biverkningar som rapporterats i biverkningar i kliniska studier (6.1) har följande biverkningar rapporterats efter marknadsföring användning av agalsidas beta: ledvärk, asteni, erytem, ​​hyperhidros, reaktioner på infusionsstället, ökat tårflöde, leukocytoklastisk vaskulit, lymfadenopati , hypoestesi, oral hypoestesi, hjärtklappning, rinorré, minskad syrgasmättnad, och hypoxi. Inga in vitro metabolismstudier utfördes. Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av Fabrazyme användning hos gravida kvinnor. Reproduktionsstudier på råtta vid doser upp till 30 gånger den humana dosen har inte visat några tecken på nedsatt fertilitet eller negativa effekter på embryo fosterutveckling på grund av Fabrazyme. Eftersom reproduktionsstudier på djur inte alltid är prediktiva för människa, bör detta läkemedel användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Kvinnor i fertil ålder bör uppmuntras att skriva in sig i den Fabry patienten registret. Registret kommer att övervaka effekten av Fabrazyme på gravida kvinnor och deras avkomma. För mer information, fabryregistry.com eller ring (800) 745-4447 [se Patient Counseling Information (17)]. Ammande mödrar bör uppmuntras att skriva in sig i den Fabry registret [se Användning i specifika populationer (8,1) och Patient Counseling Information (17)]. Sammanlagt 12 vuxna kvinnliga patienter med Fabrys sjukdom inkluderades i två separata randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier med Fabrazyme och två kvinnliga pediatriska patienter med Fabrys sjukdom i åldrarna 11 år, utvärderades i en öppen, okontrollerad pediatrisk studie [se Användning i specifika populationer (8,4) och kliniska studier (14)]. Även om säkerhet och effektdata tillgängliga hos kvinnliga patienter i dessa kliniska studier är begränsad, finns det inget som tyder på att kvinnliga patienter reagerar olika på Fabrazyme jämfört med män. Fabrazyme framställs genom rekombinant DNA-teknik i en kinesisk hamsterovarie däggdjurscellexpressionssystem. Fabrazyme är avsett för intravenös infusion. Det levereras som en steril, icke-pyrogen, vit till benvit, frystorkad kaka eller pulver för rekonstituering med sterilt vatten för injektion, USP. Varje 35 mg injektionsflaska innehåller 37 mg agalsidas beta, samt 222 mg mannitol, 20,4 mg natriumfosfat enbasiskt monohydrat, och 59,2 mg natrium dinatriumfosfatheptahydrat. Efter beredning enligt anvisningarna, kan 35 mg agalsidas beta (7 ml) extraheras från varje 35 mg injektionsflaska. Varje 5 mg injektionsflaska innehåller 5,5 mg agalsidas beta, samt 33,0 mg mannitol, 3,0 mg natriumfosfat enbasiskt monohydrat och 8,8 mg natrium dinatriumfosfatheptahydrat. Efter beredning enligt anvisningarna, kan 5 mg agalsidas beta (1 ml) extraheras från varje 5 mg injektionsflaska. Fabrazyme är avsedd att ge en exogen källa av α-galaktosidas A hos patienter Fabrys sjukdom. Icke-kliniska och kliniska studier som utvärderar ett begränsat antal celltyper indikerar att Fabrazyme kommer att katalysera hydrolysen av glykosfingolipider, inklusive GL-3. 15 barn Fabrypatienter (i åldrarna 8 till 16 år gamla och som väger mellan 27,1 till 64,9 kg) som doserades med 1 mg / kg var 14 dagar, inte Fabrazyme farmakokinetik var vikt beroende (tabell 3). Fabrazyme koncentrationer var ungefär fem gånger högre efter IgG serokonversion, utan någon påvisbar effekt på GL-3 spel. IgG-serokonversion hos pediatriska patienter var associerad med förlängd halveringstid och plasmakoncentrationer av Fabrazyme, ett fenomen som sällan observerats hos vuxna patienter. En möjlig orsak till detta förlängning sannolikt hänför sig till förmågan hos antikroppar mot potentiellt fungera som "bärare" för sina antigener [se Biverkningar (6.2) och användning i specifika populationer (8,4)]. μ g min / ml pg / ml min ml / min / kg ml / kg Studie 1 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multinationell, multicenterstudie av 58 Fabrypatienter (56 män och 2 kvinnor) i åldern 16 till 61 år, alla naiva för enzymersättningsterapi. Patienterna fick antingen 1 mg / kg av Fabrazyme eller placebo varannan vecka under fem månader (20 veckor) för totalt 11 infusioner. Alla patienter förbehandlade med paracetamol och ett antihistamin för att minska eller förhindra infusionsreaktioner. Orala steroider var ytterligare ett alternativ till förbehandlingsregim för patienter som uppvisade svåra eller återkommande infusionsreaktioner. Det primära effektmåttet av GL-3 inneslutningar i njur interstitiell kapillära endotelceller, bedömdes av ljusmikroskop och graderades på en integration svårighetsgrad sträcker sig från 0 (normal eller nära normal) till 3 (svåra inneslutningar). En GL-3 integration poäng av 0 uppnåddes hos 20 av 29 (69%) patienter som behandlades med Fabrazyme jämfört med 0 av 29 behandlade med placebo (p <0,001). Liknande minskningar i GL-3 inneslutningar observerades i kapillära endotel hjärtat och huden (tabell 4). Inga skillnader mellan grupperna i symtom eller njurfunktionen observerades under denna fem-månaders studie. Alla 58 patienter i studie 1 deltagit i en öppen förlängningsstudie av Fabrazyme vid 1 mg / kg varannan vecka, som fortsatte under ytterligare 54 månader. Vid slutet av sex månader öppen behandling, de flesta patienter uppnådde en GL-3 integration ställningen 0 i kapillära endotelet (tabell 4). GL-3 minskades till normala eller nära normala nivåer i mesangiala celler, glomerulära kapillära endotelet, interstitiella celler, och icke-kapillära endotelet. GL-3 deponering fortfarande närvarande i vaskulära glatta muskelceller, tubulär epitel och podocyter vid variabelt reducerade nivåer. Fyrtiofyra av de 58 patienter fullföljde 54 månader av den öppna uppföljningsstudien. Trettiosex av dessa 44 patienter genomgick uppföljning hudbiopsi, och 31 av dessa patienter uppvisade ihållande GL-3 spel i den kapillära endotel huden. Uppföljning hjärta och njure biopsier bedömdes endast 8 av de 44 patienter som visade ihållande GL-3 spel i den kapillära endotel njurarna hos 8 patienter, och ihållande GL-3 spel i den kapillära endotel hjärtat i 6 patienter. Plasma GL-3 nivåer minskades till normala nivåer (≤ 7,03 mikrogram / ml bestämd genom LC / MS / MS) och låg kvar på normala nivåer efter upp till 60 månaders behandling. Minskningen av GL-3 inneslutningar tyder på att Fabrazyme kan förbättra sjukdoms uttryck; har dock förhållandet mellan GL-3 integration reduktion till specifika kliniska manifestationer av Fabrys sjukdom inte fastställts. Studie 2 var en randomiserad (2: 1 Fabrazyme med placebo), dubbelblind, placebokontrollerad, multinationell, multicenterstudie av 82 patienter (72 män och 10 kvinnor) i åldern 20 till 72 år, alla naivt att enzymersättningsbehandling. Patienterna fick antingen 1 mg / kg av Fabrazyme eller placebo varannan vecka i upp till maximalt 35 månader (median 18,5 månader). Det fanns signifikant skillnad i post-baseline plasma GL-3 nivåer i Fabrazyme-behandlade patienter jämfört med placebo. Minskningen i plasma GL-3 nivåer i Fabrazyme gruppen jämfört med placebogruppen var signifikant vid en år (p <0,0001) och vid två år (p = 0,0019). Fjorton patienter (8 i Fabrazyme-behandlade och 6 i placebo) hade hudbiopsier vid första infusionen och sista besök. Alla Fabrazyme-behandlade patienter hade kapillärendotelet och djupa kärl endotel poäng på noll vid sista besöket. Fyra (4) av sex placebopatienter hade icke-noll kapillärendotelet poäng (p = 0,0150), och sex av sex hade icke-noll djup kärl endotel poäng (p = 0,0003). Sextiosju patienter som deltog i studien två därefter in i en öppen förlängningsstudie där alla patienter fick 1 mg / kg av Fabrazyme varannan vecka upp till maximalt 18 månader. Det fanns en statistiskt signifikant minskning av medelplasma GL-3 nivåer med hållbarhet i praktiken genom ytterligare 18 månaders behandling i förlängningsstudien från förbehandlings baslinjen. Studie 3 (Pediatric studien) var en öppen, okontrollerad, multinationell, multicenterstudie för att utvärdera säkerhet, farmakokinetik och farmakodynamik av Fabrazyme-behandling i 16 pediatriska patienter med Fabrys sjukdom (14 hanar, 2 honor), som var åldrarna 8 till 16 år vid första behandlingen. Alla patienter fick Fabrazyme 1 mg / kg varannan vecka i upp till 48 veckor. Vid baslinjen hade samtliga 14 män förhöjda plasma GL-3 nivåer (dvs> 7,03 mikrogram / ml), medan de två kvinnliga patienter hade normala plasma GL-3 nivåer. Tolv av de 14 manliga patienter, och inga kvinnliga patienter hade GL-3 inneslutningar som observerats i det kapillära endotelet på hudbiopsier vid baslinjen. Vid vecka 24 och 48 av behandlingen, alla 14 män hade plasma GL-3 inom det normala intervallet. 12 manliga patienter med GL-3 införanden i kapillär endotel vid baslinjen uppnådde GL-3 inneslutnings betyg för 0 vid vecka 24 och 48 av behandlingen. De två kvinnliga patienters plasma GL-3 nivåer förblev normal genom studier Vecka 48.

Inga nya säkerhetsproblem identifierades hos pediatriska patienter i denna studie, och den totala säkerheten och effektprofil Fabrazyme-behandling hos pediatriska patienter visade sig överensstämma med den som ses hos vuxna. Immunologiska reaktioner hos barn kan skilja sig från den hos vuxna, som IgG-serokonversion hos pediatriska patienter i samband med förlängd halveringstid koncentrationer av Fabrazyme, ett fenomen som sällan observerats hos vuxna patienter [se Clinical Pharmacology (12,3), biverkningar (6.2), och användning i specifika populationer (8,4)].

Studie 4 var en öppen, åter-utmaning studie för att utvärdera säkerheten för Fabrazyme-behandling hos patienter som hade ett positivt hudtest för Fabrazyme eller som hade testat positivt för Fabrazyme-specifika IgE-antikroppar. I denna studie, sex vuxna manliga patienter, som hade upplevt flera eller återkommande infusionsreaktioner under tidigare kliniska prövningar med Fabrazyme, re-utmanade med Fabrazyme administreras som ett graderat infusion, för upp till 52 veckors behandling [se Varningar och försiktighet (5,4 )]. De första två återutmaningsdoser av Fabrazyme administrerades som en 0,5 mg / kg dos per vecka vid en initial infusionshastighet på 0,01 mg / min för de första 30 minuterna (1/25 th vanligtvis rekommenderade maximala infusionshastigheten). Infusionshastigheten fördubblades var 30 minuter därefter, beroende på tolerans, under återstoden av infusions upp till en maximal hastighet av 0,25 mg / min. Om patienten tolererade infusionen var dosen ökas till 1 mg / kg varannan vecka (vanligtvis rekommenderad dos), och infusionshastigheten ökades genom långsam titrering uppåt [se Dosering (2)]. Fyra av de sex patienter som behandlats i denna studie fick minst 26 veckors studieläkemedlet, och två patienter avbröt i förtid på grund av återkommande infusionsreaktioner [se Varningar och försiktighet (5,4)].

35 mg injektionsflaska: NDC 58468-0040-1

5 mg injektionsflaska: NDC 58468-0041-1

Refrigerate injektionsflaskor med Fabrazyme vid 2 ° till 8 ° C (36 ° till 46 ° F). ANVÄND INTE Fabrazyme efter utgångsdatumet på flaskan. Rekonstituerade och utspädda lösningar av Fabrazyme ska användas omedelbart. Denna produkt innehåller inga konserveringsmedel. Om omedelbar användning inte är möjlig, kan den färdigberedda och utspädda lösningen förvaras i upp till 24 timmar vid 2 till 8 ° C (36 ° till 46 ° F).

Fabrazyme tillverkas och distribueras av; Genzyme Corporation; 500 Kendall Street; Cambridge, MA 02142; 1-800-745-4447 (telefon)

US Licensnummer: 1596

Fabrazyme och Genzyme är registrerade varumärken som tillhör Genzyme Corporation.

Förpackningen innehåller en injektionsflaska med

Fabrazyme ®

agalsidas beta

35 mg

Förvara i kylskåp vid 2-8 ° C (36-46 ° F)

Får ej frysas eller Shake

Innehåller inga konserveringsmedel

Endast för engångsbruk

Ingen US Standard potens

Se bipacksedeln för

dosering och administrering.

Förpackningen innehåller en injektionsflaska med

Fabrazyme ®; agalsidas beta

5mg

Förvara i kylskåp vid 2-8 ° C (36-46 ° F); Får ej frysas eller Shake

Innehåller inga konserveringsmedel

Endast för engångsbruk

Ingen US Standard potens

Se bipacksedeln för; dosering och administrering.

Fabrazyme ® är ett registrerat; varumärke för Genzyme Corporation.