FDA-godkännande för pembrolizumab

Märke (s): Keytruda ®

Fullständiga förskrivningsinformationen är tillgängliga, inklusive klinisk information prövning, säkerhet, dosering, läkemedelsinteraktioner och kontraindikationer.

Den 4 september 2014 Food and Drug Administration (FDA) beviljade accelererad godkännande att pembrolizumab (Keytruda, tillverkad av Merck Sharp & Dohme Corp.) för behandling av patienter med inoperabel eller metastaserande melanom vars sjukdom fortskred efter behandling med ipilimumab och om BRAF V600-mutation positiv, en BRAF-hämmare.

Pembrolizumab är en monoklonal antikropp som binder till PD-1-receptorn och blockerar dess interaktion med PD-L1 och PD-L2 och frigör därigenom PD-1-vägen-medierad hämning av immunsvaret, inklusive anti-tumörimmunsvar.

Godkännandet baserades på resultaten från en dos-jämförelse, aktivitets uppskatta kohort inom en multicenter, öppen randomiserad fas 1b klinisk prövning Keynote-001. I denna grupp, 173 patienter med inoperabel eller metastaserande melanom som upplevt sjukdomsprogression inom 24 veckor efter den sista dosen ipilimumab och om BRAF V600 mutations positiv, tidigare behandling med en BRAF-hämmare, randomiserades att få 2 mg / kg ( n = 89) eller 10 mg / kg (n = 84) av pembrolizumab intravenöst en gång var 3 veckor tills vidare sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Nyckeluteslutningskriterier var en autoimmun sjukdom, en sjukdom som krävs immunsuppression, och / eller en historia av allvarliga immunmedierade biverkningar från behandling med ipilimumab. Svåra immunmedierade biverkningar definieras som livshotande (CTCAE grad 4) toxisk effekt som krävs behandling med kortikosteroider eller en allvarlig (grad 3) toxisk effekt som krävs för kortikosteroidbehandling (mer än 10 mg / dag prednison eller ekvivalent dos) längre än 12 veckor.

Bland de 173 patienter, medianåldern var 61 år (64 procent var under 65 år). Fyrtio procent var kvinnor 97 procent var vita och 66 procent och 34 procent hade ECOG performance status 0 och 1, respektive. Sjutton procent var BRAF V600-mutation positiva, 39 procent hade förhöjda laktatdehydrogenas, och 82 procent hade avancerade metastaser (M1C). Dessutom hade nio procent hjärnmetastaser, och 73 procent hade två eller flera tidigare behandlingar för avancerad eller metastaserande sjukdom.

De stora effektmått bekräftades totala svarsfrekvensen (enligt Response Evaluation Criteria i solida tumörer eller RECIST, v1.1 som bedöms av en blindad oberoende granskningskommitté) och varaktighet av respons. Den totala svarsfrekvensen var 24 procent (95 procent CI: 15, 34) i 2 mg / kg arm, som består av ett fullständigt svar och 20 partiella svar. Bland de 21 patienter med en objektiv respons, 3 (14 procent) upplevde sjukdomsprogression vid 2,8, 2,9, och 8,2 månader efter första svar. De återstående 18 patienter (86 procent) har pågående svar, som sträcker sig från mer än 1,4 månader till mer än 8,5 månader. Åtta av dessa patienter har pågående svar 6 månader eller längre. Liknande totala svarsfrekvensen observerades i 10 mg / kg arm.

De vanligaste biverkningarna (förekommer i 20 procent eller mer av patienterna) bland dem som fick den lägre dosen av pembrolizumab var trötthet, hosta, illamående, klåda, hudutslag, minskad aptit, förstoppning, muskelvärk och diarré.

De vanligaste allvarliga biverkningar (förekommer hos 2 procent eller mer av patienterna) som observerats med pembrolizumab var njursvikt, svårt eller smärtsam andning (dyspné), lunginflammation, och cellulit. Ytterligare kliniskt signifikanta immunmedierade biverkningar ingår förändringar i sköldkörtelaktivitet (hypertyreos eller hypotyreos) och inflammation i lungorna (pneumonit), kolon (kolit), hypofysen (hypofysit), njurar (nefrit), och lever (hepatit).

Som ett villkor för detta accelererade godkännande, Merck skyldig att göra en multi randomiserad studie om upprättande av överlägsenhet pembrolizumab över standardbehandling för att kontrollera och beskriva dess kliniska fördelar. Merck har två pågående multicenter randomiserade kontrollerade terapeutiska bekräftande studier på patienter med inoperabel eller metastaserande melanom, antingen behandlingsresistenta ipilimumab (GRUNDTON-002) eller ipilimumab naiva (GRUNDTON-006), var och en med co-primära effektmått av progressionsfri överlevnad och total överlevnad .

FDA beviljade genombrott terapi beteckning för pembrolizumab för denna indikation i början av 2013 baserat på preliminära tecken på klinisk aktivitet hos patienter med inoperabel eller metastaserande melanom, tidigare obehandlade med eller refraktär till ipilimumab.

Den rekommenderade dosen av pembrolizumab är 2 mg / kg administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter var 3 veckor.

Denna sammanfattning tillhandahölls av Richard Pazdur, M.D., chef för FDA: s kontor för hematologi och onkologi produkter.

FDA är fördelningen av US Department of Health and Human Services uppgift att säkerställa säkerheten och effektiviteten av nya läkemedel och andra produkter. (Se “Lär hur läkemedel och enheter få godkänt.”) FDA: s uppdrag är att främja och skydda folkhälsan genom att hjälpa säkra och effektiva produkter att nå marknaden i rätt tid, och övervakning av produkter för fortsatt säkerhet efter att de är i bruk .